Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质一个大，促进癌症发展

乳腺癌的工业发展与载体亚基质内在无序地带（IDR）的线粒体异常密切都与关。各种亚基质（有数激活特异病态、丝氨酸调节剂和RNA转化亚基）里的IDR通过液-气一般说来（LLPS）成型聚焦可作，严重影响从蛋白器成型和刺激耐受到线粒体激活的无数生可作操作过程。

所谓的液-气一般说来（LLPS）是指相结合两个不都与关线粒体等位基因的操作过程。该操作过程遭遇在蛋白核内，并并不需要成型具有各种可作理特病态的域，这些域可以促进乳腺癌，例如急病态乳腺癌的遭遇工业发展。在急病态乳腺癌里，动物细胞亚基（NUP98或NUP214）的每一次染色本体易位产生了一种异常相结合本体，它也许沿用动物细胞亚基 IDR——色氨酸和甘氨酸残基（FG）的并联分散移位核酸。然而，IDR如何导致线粒体错误调控和遭遇尚不清楚。

2021年6月初23日，北北卡罗莱纳的大学北卡罗来纳州分校 Gang Greg Wang 团队等 Nature 发表了月初出版：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究者论文。

该研究者证明一般说来是乳腺癌成型的涡轮诱因，乳腺癌通过一般说来赢取等位基因以创设致病激活特异病态聚焦可作，这同时弱化了它们的线粒体组载体病态并在转化操作过程里游离异常三维丝氨酸结构的成型。该研究者是最早将一般说来与乳腺癌成型联系大大的的研究者之一。因为在其他恶病态里观察到了类似于的线粒体相结合，文章里阐明的组态也可以解释其他多种类型的乳腺癌。

NUP98–HOXA9举例来说两个亚基质基序和一个转化核酸。为了研究者NUP98-IDR在乳腺癌遭遇里的主导作用，研究者团队主要使用掰除了转化核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们挖掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏都与-一般说来聚焦本体的化学可作质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）亚基在本体外成型液本体聚焦可作。

为了进一步评估FG移位核酸对聚焦可作成型的浓度一般来说和多价病态的重要病态，研究者团队提纯了含有不同数量FG移位核酸的整合N-IDR亚基质。他们挖掘出N-IDR举例来说38个或36个FG以浓度一般来说的手段移位成型的液滴，那些举例来说27个或11个FG的却不能进行时一般说来。说明NUP98–HOXA9里的IDR以价仰赖和浓度仰赖的手段创设LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构域与DNA转化，导致乳腺癌遭遇操作过程里的线粒体失调。接下来，研究者团队通过丝氨酸免疫沉淀和小分子测序来评估IDR内源病态的一般说来对NUP98–HOXA9丝氨酸载体病态的严重影响。

结果显示， N-IDRWT/A9具有显着弱化的线粒体组占有率，而与无监督聚类定义的山岭值亚类都是。此外，窄而高密度的超弱化子样山岭是N-IDRWT/A9所多种不同的，并且在发育期和乳腺癌都与关线粒体富集。

为了进一步评估IDR游离的LLPS在嵌合本体丝氨酸载体里的主导作用，他们利用了遗传学和药理学的分析方法，证明IDR内源病态的LLPS在弱化嵌合激活特异病态载体病态方面的因果主导作用，特别是在超弱化子样山岭处见到的那些。说明IDR弱化相结合本体的线粒体组转化并且弱化靶线粒体激活。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS成型丝氨酸循环系统的潜能，研究者团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9蛋白的Hi-C图谱，揭示了DNA循环系统和复制彼此间的总体表征。

为了断定N-IDRWT/A9对Hi-C接触振幅的严重影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达蛋白里500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点彼此间的都与互主导作用枚举。结果显示，N-IDRWT/A9循环系统以基本上与CTCF都是的手段成型，与一般说来涡轮组态一致。另外，N-IDRWT/A9特异病态循环系统重新连接弱化子和靶线粒体彼此间的连接，支持了相结合激活特异病态的IDR通过一般说来在超弱化子样靶点和凋亡组彼此间游离DNA循环系统的观点。

综上所述，该研究者挖掘出NUP98–HOXA9里含有的LLPS活病态IDR对乳腺癌的遭遇和致病线粒体表达程序的激活至关重要。这些效应由IDR的潜能内源病态：1）弱化激活特异病态与线粒体组靶点的转化；2）促进弱化子和凋亡组启动子彼此间的快速循环系统。

该研究者提供了一个致病等位基因的原理病态证据，该等位基因在转化操作过程里促进LLPS涡轮的激活特异病态转化和3D丝氨酸整合。由于含IDR的LLPS活病态分子与广泛的乳腺癌有关，该研究者阐明的组态也可以解释其他多种类型的乳腺癌。

完整中有：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.