重 Cell：阐述阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默伤寒（AD）的推测至今已过往了一个多世纪，但几乎是一个未能传染病，治疗或治愈的疾伤寒。基因及环境被看来是引发该伤寒的举足轻重主因。其先前，髓系细胞才会2先前表达启动时受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默伤寒相关联的基因。近日，华盛顿大学的大学的一项上新研究成果说明，TREM2的自愿性凋亡才会引致神经先前的免疫细胞才会——小先前空细胞才会高能量赤字。当这些细胞才会在高能量积压完全管理工作时，它们未能有效地去除亚基环纹的积攒，因而未能管控神经元免受亚基环纹的破损。β-淀粉样亚基是一种黏性亚基，它是神经元在行使短时间上新功能时产生的一种副产物。如果这些亚基质并未被急剧去除，聚集形成环纹纹，它就才会破损附近的神经元。β-淀粉样亚基环纹纹是阿尔茨海默伤寒的主要再生特性之一。Marco Colonna教授说是，“每个人都有一些亚基环纹，但这些小先前空细胞才会的活动能制约环纹纹对神经元的破损程度。”如果小胶细胞才会上新功能障碍，神经就才会更快神经退化的反复。如果这些细胞才会上新功能更强劲，神经就可以延迟这个反复。”这项研究成果结果说明，如果能让小先前空细胞才会保持高能量充沛，那么我们就并不需要减缓继发，预先阻止老年痴呆症伤寒者经历本质衰微。幻灯片相关联：Cell高能量积压的小先前空细胞才会自噬被激活小先前空细胞才会是神经先前的清洁工，它们梦魇并破坏死亡的细胞才会，微生物和分子碎裂。Colonna和他的威尔森先前的研究成果从未说明，短时间的小先前空细胞才会并不需要包围亚基环纹，遏制破损区域。然而，忽视TREM2的切片的小先前空细胞才会未能完毕这些上新功能，它们才会无故亚基环纹更国际上地扩散并破损神经元。为了确看来何载运某种TREM2凋亡的小先前空细胞才会未能完毕自己的职能，Colonna、研究成果生研究成果部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及威尔森们构建了易产生淀粉样环纹和敲除TREM2的切片。当研究成果部门在光学仪器下观察小先前空细胞才会时，他们推测这些细胞才会内产生了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬异常引人注目的小先前空细胞才会正在消化自身的亚基质。结合代谢物组学和RNADNA，研究成果部门推测这种异常自噬与mTOR信号渠道缺陷有关，而mTOR信号渠道能制约ATP水准和多肽必需，这显然小先前空细胞才会的高能量储备即将消耗掉。接下来，研究成果部门观察了载运了自愿性TREM2凋亡的老年痴呆症伤寒者讯问的小先前空细胞才会。这些细胞才会的自噬子系统同样被所致激活。在AD框架切片（5XFAD）先前，缺失TREM2才会使自噬异常引人注目。幻灯片相关联：Cell为小先前空细胞才会供能，恢复其梦魇上新功能研究成果部门推测，如果TREM2忽视引致了高能量稀缺，那么为小先前空细胞才会缺少额外的高能量毫无疑问能才会恢复它们的管理工作能力。研究成果部门用一种高能量非常丰富的衍生物——Cyclocreatine处理事件切片小先前空细胞才会，果然推测这些小先前空细胞才会重上新包围了淀粉样亚基环纹纹。为了检验这种衍生物否能减缓切片神经的破损，研究成果部门给敲除TREM2的切片摄食了6个年初的Cyclocreatine或低剂量。结果推测，在摄食Cyclocreatine的切片的神经先前，小先前空细胞才会包围亚基环纹，神经元破损非常大减缓。Ulland说是：“如果你补足小先前空细胞才会的代谢物能力，你可以减缓很多破损。这说明，小先前空细胞才会需要状态良好才能处理事件这些对神经元的威胁。”高能量补足（+cyclocr）可以管控Trem敲除的AD框架切片的神经元。（蓝色：淀粉样亚基环纹。白色：小先前空细胞才会）幻灯片相关联：Cell寻找不具备类似Cyclocreatine上新功能的微粒Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食补足剂转售来增肌。然而，这些衍生物与心脏伤寒、肾脏疾伤寒和代谢物问题有关。研究成果部门从未开始评估其他并不需要赞同高能量代谢物，同时又无法Cyclocreatine症状的衍生物。Colonna说是:“我们强烈反对者去商店为你的家人或祖家人购买Cyclocreatine。服食Cyclocreatine，特别是长期服食，才会有更为情况严重的安全性。”TREM2是小先前空细胞才会上的一种微小受体，它的凋亡提高了伤寒老年痴呆症的安全性，这说明上新功能齐全的小先前空细胞才会在神经击退疾伤寒的能力先前起着举足轻重作用。Colonna说是:“我们正在尝试确认能否让小先前空细胞才会过更为引人注目从而使它们的上新功能比短时间完全更强劲。如果勉强恢复短时间上新功能，那么小先前空细胞才会治疗只才会对那些小先前空细胞才会存在缺陷的人有用。但是如果能使小先前空细胞才会所致引人注目，这种医学上毫无疑问对每个人都有用。这是一种有趣的必要性。原始来历：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell